Autophagie - das Geheimnis der Zellerneuerung von Dr. Ohsumi

Im Jahr 2016 wurde der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an Dr. Yoshinori Ohsumi vom Tokyo Institute of Technology für die Identifizierung der der Autophagie zugrunde liegenden Mechanismen verliehen. Autophagie (ein Begriff, der sich aus den griechischen Wörtern auto- (allein) und phagein (ernähren) ableitet) ist eine lebenswichtige Funktion, bei der intrazelluläre Proteine abgebaut und wiederverwendet werden, um die für die Aufrechterhaltung des Lebens erforderlichen Aminosäuren zu erzeugen. Diese Funktion wird auch als „intrazelluläres Recyclingsystem“ bezeichnet.

Dr. Yoshinori Ohsumi beobachtete und dokumentierte die Autophagie erstmals in Hefezellen im Jahr 1988, als er feststellte, dass Proteine aus der Vakuole eingekapselt und zu Aminosäuren abgebaut werden, bevor sie in das Zytoplasma der Zelle zurückgeführt werden. In der Folge widmete sich der Wissenschaftler der Erforschung des Autophagie-Prozesses und entdeckte und identifizierte 14 der Gene, die diesen Prozess vermitteln. Das Äquivalent der Hefevakuole in Säugetierzellen ist das Lysosom. Die Zellen nutzen den Mechanismus der Autophagie auch, um geschädigte Organellen und Proteine zu beseitigen, ein Mechanismus zur Qualitätskontrolle, mit dem sie die negativen Auswirkungen des Alterns bekämpfen.

Wie stimuliert das Fasten die Autophagie?

Infolgedessen gibt es einen Trend zur Suche nach Mechanismen, die die Autophagie fördern. Es wird immer deutlicher, dass verschiedene Arten der Nahrungsbeschränkung ein sehr erfolgreiches Mittel zu diesem Zweck sind. Im Großen und Ganzen besteht der Hauptmechanismus, durch den das Fasten die Autophagie fördert, in der Unterdrückung der so genannten nährstoffsensitiven Pfade - zelluläre Pfade, die die Verfügbarkeit von Nährstoffen und Energie wahrnehmen. Eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme reduziert den Glukose-, Aminosäure-, Insulin- und IGF-1-Spiegel, was zu einer verringerten Aktivität der IGF-1/PI3K/AKT- und mTOR/S6K-Signalachsen führt. Da mTOR einer der wichtigsten negativen Regulatoren der Autophagie ist, beseitigt seine Unterdrückung die Bremse dieses Prozesses und ermöglicht die Aktivierung der zellulären „Selbstreinigung“.

Parallel dazu aktiviert das Energiedefizit während des Fastens auch adaptive zelluläre Programme, die mit Stressresistenz und Überleben zu tun haben. Infolgedessen geht die Zelle von einem Zustand des Wachstums und der Synthese zu einem Zustand der Erhaltung und des Recyclings über, in dem beschädigte Proteine, Aggregate und dysfunktionale Organellen abgebaut und wiederverwendet werden. Dies ist die Autophagie, ein evolutionär konservierter Mechanismus der intrazellulären Beseitigung und metabolischen Anpassung.

Daher stimuliert der Hunger die Autophagie nicht direkt, sondern über ein metabolisches Mangelsignal, das wachstumsfördernde Wege hemmt und Programme für das Überleben, die Reparatur und das Recycling von Zellen aktiviert.

Die Forschung hat gezeigt, dass das Fasten auch die Menge der Substanz Spermidin erhöht. Sie spielt eine wichtige Rolle, weil sie dazu beiträgt, Prozesse in den Zellen zu aktivieren, die die Autophagie anregen. Wenn mehr Spermidin vorhanden ist, können sich die Zellen leichter „reinigen“ und effizienter arbeiten.

Dies ist einer der Gründe, warum Wissenschaftler glauben, dass Fasten oder Kalorienbeschränkung eine positive Wirkung auf die Gesundheit und Langlebigkeit haben können. Es ist jedoch noch immer nicht ganz klar, wie all diese Prozesse im menschlichen Körper ablaufen, und es sind weitere Forschungen erforderlich.

Die Beziehung zwischen Fasten, Spermidin und Autophagie

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Fasten und Kalorienrestriktion in einer Reihe von Organismen, darunter Hefe, Insekten, Säugetiere und Menschen, zu erhöhten Spiegeln des Polyamins Spermidin führen. Dieser Anstieg ist auf einen erhöhten Stoffwechselfluss durch den synthetischen Polyaminweg zurückzuführen, der bei Nährstoffmangel aktiviert wird. Spermidin wiederum reguliert direkt die Autophagie, indem es die Hypusinierung von eIF5A stimuliert, eine spezifische posttranslationale Modifikation des Translationsfaktors eIF5A, die für die Aktivierung autophagischer Prozesse erforderlich ist. Experimentelle Daten zeigen, dass die Blockierung der Spermidin-Synthese oder der eIF5A-Hypusinierung die autophagische Reaktion auf Hunger signifikant reduziert, was darauf hindeutet, dass Spermidin ein Schlüsselvermittler der durch Nährstoffmangel induzierten Autophagie ist.

Verwendete Quellen:

1. GOVERNMENT OF JAPAN, 2017. Autophagie-Forschung eröffnet neue medizinische Grenzen. Verfügbar unter: https://www.japan.go.jp/tomodachi/2017/autumn2017/autophagy_research.html
2. Intermittierendes und periodisches Fasten, Langlebigkeit und Krankheit, doi: 10.1038/s43587-020-00013-3
3. HOFER, S. J., DASKALAKI, I., BERGMANN, M., FRIŠČIĆ, J., ZIMMERMANN, A., MUELLER, M. I., ABDELLATIF, M., NICASTRO, R., MASSER, S., DURAND, S., et al. 2024. Spermidine is essential for fasting-mediated autophagy and longevity. Nature Cell Biology. 26(9), 1571-1584. Verfügbar unter: https://doi.org/10.1038/s41556-024-01468-x
4. NOBEL-STIFTUNG, 2016. Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2016 - Pressemitteilung. Verfügbar unter: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/press-release/