Автофагия - тайната на клетъчното обновяване от Д-р Охсуми

През 2016 г. Нобеловата награда за физиология или медицина беше присъдена на д-р Йошинори Охсуми от Технологичния институт в Токио за установяване на механизмите, поставящи основата на автофагията. Автофагията (термин, произлизащ от гръцките думи auto-, което означава „сам“, и phagein, което означава „да се храня“) е жизненоважна функция, при която вътреклетъчни протеини се разграждат, за да бъде използвани повторно за генериране на аминокиселините, необходими за поддържане на живота. Тази функция е известна още като „вътреклетъчна система за рециклиране“. 

Д-р Йошинори Охсуми за първи път наблюдава и документира автофагията в клетки на дрожди през 1988г., когато забелязва заграждането на протеини от вакуолата и тяхното разграждане до аминокиселини, след което биват върнат отново в цитоплазмата на клетката. В последствие ученът се посвещава на изучаване на процеса автофагия и открива и идентифицира 14 от гените, опосредстващи процеса. Еквивалентът на дрождената вакуола в клетки на бозайници е лизозомата. Клетките също използват механизма на автофагията, за да елиминират увредени органели и протеини, механизъм на качествен контрол, чрез който се борят с негативните последици от стареенето.   

Как гладуването стимулира автофагията? 

В последствие настава тенденция на търсене на механизми, промотиращи автофагията. Става ясно, че различни типове ограничаване на храната са много успешен способ за целта. Най-общо казано, основният механизъм, по който гладуването стимулира автофагията, е чрез потискане на т.нар. nutrient-sensing pathways — клетъчните пътища, които отчитат наличието на хранителни вещества и енергия. При ограничен прием на храна намаляват нивата на глюкоза, аминокиселини, инсулин и IGF-1, което води до понижена активност на сигналните оси IGF-1/PI3K/AKT и mTOR/S6K. Тъй като mTOR е един от основните негативни регулатори на автофагията, неговото потискане премахва спирачката върху този процес и позволява активиране на клетъчното „самопочистване“. 

Паралелно с това енергийният дефицит по време на гладуване активира и адаптивни клетъчни програми, свързани със стресова резистентност и преживяване. В резултат клетката преминава от състояние на растеж и синтез към състояние на поддръжка и рециклиране, при което увредени протеини, агрегати и дисфункционални органели се разграждат и използват повторно. Именно това представлява автофагията — еволюционно консервиран механизъм за вътреклетъчно очистване и метаболитна адаптация. 

Следователно, гладуването не стимулира автофагията директно, а чрез метаболитен сигнал за недостиг, който потиска про-растежните пътища и активира клетъчни програми за оцеляване, възстановяване и рециклиране. 

Изследванията показват, че при гладуване се увеличава също количеството на веществото спермидин. То играе важна роля, защото помага да се активират процеси в клетките, които стимулират автофагията. Когато има повече спермидин, клетките по-лесно се „самопочистват“ и работят по-ефективно. 

Това е една от причините учените да смятат, че гладуването или ограничаването на калориите може да има положителен ефект върху здравето и дълголетието. Въпреки това все още не е напълно ясно как точно всички тези процеси работят в човешкия организъм и са необходими още изследвания. 

Връзката между гладуването, спермидина и автофагията 

Скорошни изследвания показват, че гладуването и калорийното ограничение водят до повишаване на нивата на полиамина спермидин в различни организми, включително дрожди, насекоми, бозайници и хора. Това увеличение се дължи на засилен метаболитен поток през полиаминовия синтетичен път, който се активира при хранителен дефицит. Спермидинът от своя страна директно регулира автофагията чрез стимулиране на хипусинирането на eIF5A — специфична посттранслационна модификация на транслационния фактор eIF5A, която е необходима за активирането на автофагичните процеси. Експериментални данни показват, че блокирането на синтеза на спермидин или на хипусинирането на eIF5A значително намалява автофагичния отговор към гладуване, което показва, че спермидинът е ключов медиатор на автофагията, индуцирана от хранителен дефицит. 

Използвани източници:  

1. GOVERNMENT OF JAPAN, 2017. Autophagy Research Opens New Medical Frontiers. Available at: https://www.japan.go.jp/tomodachi/2017/autumn2017/autophagy_research.html 
2. Intermittent and periodic fasting, longevity and disease, doi: 10.1038/s43587-020-00013-3 
3. HOFER, S. J., DASKALAKI, I., BERGMANN, M., FRIŠČIĆ, J., ZIMMERMANN, A., MUELLER, M. I., ABDELLATIF, M., NICASTRO, R., MASSER, S., DURAND, S., et al., 2024. Spermidine is essential for fasting-mediated autophagy and longevity. Nature Cell Biology. 26(9), 1571–1584. Available at: https://doi.org/10.1038/s41556-024-01468-x 
4. NOBEL FOUNDATION, 2016. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016 – Press Release. Available at: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/press-release/